每日速递：LAG-3，下一个突破口？——复发胶质母细胞瘤免疫治疗的新探索
主题： 抗LAG-3联合或不联合抗PD-1治疗复发性胶质母细胞瘤（一项Ⅰ期临床试验）
核心临床价值速递
1、复发 GBM 单药 PD-1 疗效受限潜在原因：GBM 微环境 T 细胞高度耗竭、LAG-3 广泛高表达，LAG-3 抑制效应 T 细胞、招募抑制性 Treg，是 PD-1 单抗原发 / 获得性耐药关键靶点，既往 III 期临床证实 PD-1 单药对复发 GBM 无显著生存获益。
2、抗 LAG-3±PD-1 双免疫方案安全性明确，联合方案生存信号更优：I 期 46 例复发 GBM 序贯给药，relatlimab 单药无剂量限制性毒性；联合 PD-1 毒性可控，12 个月 OS 率 52.2% 显著优于单药 34.8%，新辅助联合组中位 OS 达 16.7 个月，多名患者长期生存超 24 个月。
3、新辅助 LAG-3 阻断重塑肿瘤微环境，诱导炎症型免疫表型：mIHC 证实新辅助治疗显著提升瘤内 CD8+T 细胞浸润；转录组显示干扰素、抗原呈递通路基因上调，将免疫抑制微环境转化为炎症型，为后续治疗铺垫免疫基础。
4、髓系细胞与血管周淋巴细胞空间结构是疗效核心决定因素：TCR 测序显示长期生存者 T 细胞克隆扩增更强；MIBI-TOF 空间质谱发现，获益患者富集 CD68 + 髓系细胞、活化小胶质细胞，B 细胞等淋巴细胞聚集血管周围形成免疫激活解剖结构；relatlimab 疗效不单纯依赖 T 细胞，更依托抗原呈递髓系细胞与淋巴细胞协同作用。
检测方案与临床落地应用
技术支撑
1.检测平台：阔然生物一站式NGP – mIHC检测服务平台。
2.检测标志物：涵盖CD8、LAG-3、PD-1、CD68、CD163、CD20等多种免疫微环境相关蛋白多重免疫荧光及免疫组化染色。
核心应用
1、复发 GBM 免疫预后分层：手术标本通过 mIHC + 转录组联合检测基线干扰素信号、CD8+T 浸润、髓系细胞分型，区分高免疫炎症型（获益人群）与免疫抑制型（单药疗效差），用于复发 GBM 术后生存风险分层。
2、指导 LAG-3 联合 PD-1 免疫治疗决策：复发 GBM 患者活检 / 手术标本若检出高 LAG-3 表达、干扰素通路低表达、免疫细胞稀疏，提示 PD-1 单药耐药，优先选择 relatlimab 联合 nivolumab 双免疫方案；基线高干扰素特征人群更易从联合治疗中长期获益。
3、新辅助免疫疗效动态组织监测：术前新辅助给药、术后手术配对标本，通过多组学对比 CD8+T 浸润、干扰素基因表达、髓系细胞空间分布变化，量化微环境重塑程度，判断免疫治疗应答潜力，为后续辅助治疗调整提供组织学依据。
临床价值
本研究为全球首个复发 GBM 靶向 LAG-3 的 I 期临床试验，系统证实 relatlimab 联合 PD-1 具备可控安全性与优于历史对照的生存获益；完整阐明 LAG-3 阻断重塑 GBM 免疫微环境的双重机制：一方面提升 CD8+T 浸润、激活干扰素与抗原呈递通路，另一方面依赖活化髓系细胞、血管周淋巴细胞聚集结构实现持久抗肿瘤免疫。mIHC、空间蛋白组、转录组等多组学联合检测，可精准识别 LAG-3 联合免疫优势人群、评估新辅助治疗免疫应答，填补现有 PD-L1 单一标志物无法预判 GBM 免疫治疗疗效的临床短板，为后续 II 期确证试验提供剂量标准与免疫学生物标志物。
行动建议
1、病理检测升级：复发 GBM 手术 / 活检标本，在常规病理基础上增加 mIHC 标志物组合（CD8、LAG-3、PD-1、CD68、CD163、CD20），定量评估瘤内免疫细胞浸润与空间分布，作为预后分层、免疫方案选择的病理参考。
2、多组学配套检测推广：针对拟开展 LAG-3 靶点免疫治疗的复发 GBM 患者，同步开展免疫基因表达谱检测，筛选干扰素高表达、高 T 细胞克隆性人群，优先推荐双免疫联合方案。
3、新辅助临床研究配套检测：开展 LAG-3 新辅助临床试验时，统一采用 mIHC+MIBI-TOF 空间质谱配对检测，动态追踪免疫微环境改变，挖掘疗效预测核心生物标志物。
一句话总结
复发 GBM 因 LAG-3 高表达、抑制型肿瘤微环境导致 PD-1 单药失效，relatlimab 联合 PD-1 安全可行且可重塑炎症型免疫微环境，疗效依托 CD8+T 细胞与活化髓系细胞协同；依托阔然NGP- mIHC检测技术平台，联合转录组、空间蛋白组多技术检测，可精准筛选双免疫获益患者、动态监测新辅助治疗免疫应答，为复发胶质母细胞瘤免疫精准治疗提供全新临床策略与可落地病理检测方案。
阔然生物医药科技（上海）有限公司
Shanghai KR Pharmtech, Co., Ltd.
